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以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫治療，給腫瘤治療帶來(lái)革命性的進(jìn)步，但依然存在重大的未被滿足治療需求。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，TLR7和TLR8的激動(dòng)劑可以激活多種免疫細(xì)胞，促進(jìn)I型干擾素和促炎癥細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫。TLR7和TLR8激動(dòng)劑單藥即具有抗腫瘤，和其他藥物聯(lián)合用藥，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。因此，TLR7和TLR8激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)日益成為一個(gè)重要的領(lǐng)域。目前已經(jīng)有多個(gè)TLR7和TLR8的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)，但還處于早期臨床I/II期研究，尚無(wú)批準(zhǔn)上市品種。已發(fā)表結(jié)果顯示，這些品種存在靶點(diǎn)活性較低、成藥性和安全窗較窄以及可能的脫靶效應(yīng)等問(wèn)題，限制了其進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)。維申醫(yī)藥建立了內(nèi)部的TLR藥物活性評(píng)價(jià)體系和原始創(chuàng)新平臺(tái)，依托強(qiáng)大的藥物化學(xué)設(shè)計(jì)能力，圍繞活性和安全性提高，自主研發(fā)全新結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物系列，經(jīng)過(guò)體內(nèi)外的藥理、藥效和安全性優(yōu)化和綜合評(píng)估，確立了臨床候選分子（PCC）VE03702。VE03702是TLR7和TLR8的雙激動(dòng)劑，相對(duì)于競(jìng)品比如Gilead 藥物GS-9620和GS-9688 以及3M公司的R848具有均衡的同時(shí)靶向TLR7和TLR8的活性，優(yōu)異的生物活性和ADME以及體內(nèi)外安全性優(yōu)勢(shì)。VE03702細(xì)胞水平的激動(dòng)活性高（EC50 < 20nM），可以有效的刺激人PBMC細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，同時(shí)細(xì)胞毒性很低（CC50 > 10 μM）。在小鼠腫瘤模型上，在0.25-2mg/kg劑量水平下，皮下一周一次給藥，顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性和安全性。初步的單次給藥急毒研究顯示，最大耐受劑量可達(dá)150 mg/kg。我們的候選化合物具有優(yōu)異的溶解度和穩(wěn)定性等理化屬性和優(yōu)異的ADME屬性，皮下給藥生物利用度高，具有很好的成藥性，計(jì)劃開(kāi)發(fā)皮下制劑以規(guī)避口服給藥帶來(lái)的胃腸道毒性，提高治療窗口。該項(xiàng)目前正處于臨床研究申報(bào)（IND）研究階段。 【展開(kāi)】 【收起】